Mol Psychiatry︱解码抑郁症！瓯江实验室谭涛团队揭示应激诱导内源性甲醛诱发小鼠与人抑郁样症状

该研究采用细胞-小鼠-人群的递进策略，开展跨尺度、跨物种的系统研究。细胞层面：用FA荧光探针定位FA来源与诱发条件，检验谷氨酸超兴奋与线粒体代谢的关系；动物层面：急/慢性应激（含CUMS）定量小鼠海马CA1 FA变化；通过海马CA1局部FA显微注射与腹腔慢性FA注射直接验证FA与抑郁之间的因果联系；用膜片钳记录CA1放电/兴奋性及突触功能；并以质谱证明FA对单胺的化学“失活”；人群层面：模拟失重应激（Head-down Tilt，HDT）追踪情绪量表与尿FA动态；ENIGMA数据库青少年MDD海马分区定量，强调CA1萎缩；并在MDD患者血清中检测FA代谢相关酶、FA并与HAMD评分等临床量表进行关联。主要发现如下：

1. 神经超兴奋触发FA生成：线粒体SARDH是关键节点

细胞层面，谷氨酸（Glu）诱导的细胞超兴奋使线粒体靶向FA信号显著升高，并伴随SARDH活性增强；钙螯合与线粒体通透性转换孔阻断剂CysA,可抑制这一过程，提示FA生成与Ca²⁺依赖的线粒体代谢耦联。

图1：兴奋性神经递质谷氨酸会促使线粒体中产生活性FA。

2. 急性与慢性应激均使海马CA1 FA积累：并伴随FA生成酶上调

多种急性应激可快速提升海马CA1 FA荧光信号；在CUMS模型中，FA生成相关酶（如SSAO、SARDH）水平升高，提示慢性应激可造成更持久的FA积累。

图2：在野生型小鼠经历急性器官和急性系统应激后，海马体CA1区产生FA。

3. FA不止与抑郁“相关”，更有“致病因果性”：体内FA过量可诱发抑郁样行为

提高CA1局部或全身FA可直接诱发抑郁样行为，并伴随单胺下降与CA1损伤。对小鼠双侧CA1连续14天注射FA可显著增加TST/FST不动时间、降低糖水偏好，同时海马5-HT/DA/MT下降；腹腔慢性注射FA同样导致抑郁样行为，并在较高水平下出现海马CA1神经元损伤。

图3：无论是急性还是慢性注射FA，都会导致小鼠出现抑郁样行为。

4. 机制核心：FA与单胺发生化学反应，导致“单胺失活/耗竭”，同时损害CA1功能 

慢性应激导致抑郁样行为并伴随单胺类递质减少。将FA与5-HT、DA、MT在生理条件下共同孵育，观察到FA水平下降并生成反应衍生物（GC–MS/MS），且ELISA测得单胺浓度显著降低，支持FA可通过化学反应直接“失活”单胺，为“单胺不足”提供了一个非经典的化学耗竭路径。在电生理层面，FA对CA1自发放电/兴奋性呈剂量依赖性；较低浓度可洗脱并恢复，而更高浓度FA可造成不可逆损害。与此同时，FA负荷与CA1神经元损伤相一致，提示其不仅影响递质浓度，也直接抑制CA1突触传递。

图4：在CUMS模型小鼠的海马体中，FA水平、单胺类物质水平以及神经元兴奋性的变化情况。

5. 临床一致性：MDD的CA1萎缩，血FA与抑郁指标相关

模拟失重应激追踪海马功能、情绪量表与尿FA动态变化，发现连续20天模拟失重导致海马过度激活，并伴随抑郁样情绪及尿液FA含量增加。在ENIGMA青少年样本中，海马总体积下降，其中CA1亚区萎缩更为突出。

图5：青少年抑郁症患者中应激调控抑郁和导致海马体CA1区受损。

在MDD患者队列中，血清SSAO/SARDH水平与活性均升高、FDH相关指标下降，血清FA升高，同时5-HT/DA/MT下降。FA与HAMD评分正相关，FDH与FA或抑郁评分负相关。形成“FA负荷-单胺不足-抑郁症状严重度”的可量化链条。

图6：青少年抑郁症患者中出现FA代谢紊乱和FA积累。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03405-2