Science Advances | 瓯江实验室吴文灿团队开发转录因子重定位通用平台 为癌症治疗提供创新策略

近日，瓯江实验室吴文灿研究员团队联合湖南大学叶茂团队在Science Advances 在线发表题为“Engineered anchoring aptamers induce relocalization and functional inactivation of transcription factors”的研究论文。该研究通过模拟细胞内锚定蛋白调控靶标蛋白定位的作用机制，开发了锚定核酸适体作为转录因子重定位的通用平台。锚定核酸适体是一种异源双功能核酸分子，由连接子连接两个配体构成：一个配体靶向质膜锚定蛋白，另一个配体则募集特定的转录因子。作为概念验证，作者利用靶向Ras蛋白的Ra1核酸适体，以及特异性识别p65或E2F1的DNA配体，构建了相应的锚定核酸适体。锚定核酸适体同时结合Ras蛋白与p65或E2F1，能有效诱导p65或E2F1向细胞质重新定位并使其功能失活。通过使用锚定核酸适体的慢病毒表达系统，作者实现了p65在细胞质中的持续滞留，并显著抑制了肿瘤生长。本研究建立了一个通用的转录因子重定位平台，为开发创新的抗癌治疗策略提供了重要思路。

图1. 锚定核酸适体的设计思路及作用机制。其由 Ras 配体、转录因子（TF）配体和连接子组成，通过同时结合 Ras 与 TF ，诱导TF胞质重定位及功能失活。

图2. 锚定核酸适体的构建。成功构建靶向 p65 的锚定核酸（如 RTP），经凝胶电泳验证合成效果，通过细胞实验确定三脱氧胸腺嘧啶连接子最优，200nM 浓度可有效促进 p65 胞质积累。

图3. RTP作用机制。RTP 可同时结合Ras、p65，并介导 Ras-RTP-p65 三元复合物形成。

图4. RTP重定位p65。RTP 在诱导和非诱导条件下，均能使诱导NSCLC 细胞中 p65的胞质重定位，且这一作用具有特异性。

图8. 锚定核酸适体的通用性。设计靶向 E2F1 的锚定核酸适体 RTE，75nM 浓度即可诱导 E2F1 胞质重定位，下调其靶基因表达，阻滞细胞周期并抑制 HeLa 细胞增殖，验证该策略的普适性。

作者成功开发出锚定核酸适体这一新型转录因子（TF）重定位平台，为转录因子治疗性干预及癌症治疗提供了全新策略。该策略突破了基于小分子的重定位策略难以靶向 TF 的瓶颈，兼具设计灵活、特异性强等优势，具有广泛适用性。未来可进一步优化锚定核酸适体的设计与递送系统，提升其稳定性和组织特异性；拓展至更多肿瘤相关 TF，开发个性化抗癌疗法；同时探索其在炎症等其他 TF 功能异常疾病中的应用，还可通过替换定位配体，实现 TF 向不同亚细胞结构的精准转运，为疾病治疗提供更多创新思路。  

瓯江实验室吴文灿研究员和吴建章教授、湖南大学叶茂教授为本文通讯作者；瓯江实验室吴文灿团队博士后凌能为本文第一作者。瓯江实验室为本文第一作者单位和第一通讯作者单位。