Nat Commun | 瓯江实验室周翔天课题组发现调控近视进展的关键细胞

该研究首次在单细胞分辨率下系统绘制了小鼠巩膜细胞图谱，鉴定出16种成纤维细胞亚型，并从中发现一类高表达 Wnt5a 的关键细胞群。这类细胞主要分布于巩膜后极区，在近视模型中数量显著减少，且减少程度与近视进展同步。进一步功能实验表明，抑制巩膜 Wnt5a 表达可诱发正常小鼠近视，而提升其表达则能减缓形觉剥夺性近视发展。机制上，研究揭示 Wnt5a 通过激活非经典Wnt通路（Wnt5a–CaMKII），上调下游靶基因 Sparc，进而维持胶原合成与细胞外基质稳态。该研究首次将近视的巩膜重塑机制精确到特定细胞亚型，深化了对近视病理的理解，为未来开发针对 Wnt5a–Sparc 信号轴的干预策略提供了新思路。

近视是全球最常见的视力问题之一，发病率仍在持续攀升，尤其在青少年群体中呈现出明显的流行趋势。尽管人们早已认识到近视与眼轴过度增长、巩膜变薄密切相关，长期以来并未有研究明确揭示究竟是哪一类细胞在幕后主导这一结构性改变。

研究团队以小鼠形觉剥夺性近视模型为切入点，对巩膜组织开展单细胞 RNA 测序，系统描绘了巩膜细胞的精细图谱。结果显示，巩膜成纤维细胞并非一个均质群体，而是至少可分为十余种亚型。其中，一类高表达 Wnt5a 的成纤维细胞尤为引人注目。这类细胞在正常眼球中主要分布于视神经盘周围的后极巩膜区域，而这一部位正是近视发生时结构改变最为显著的区域。

在近视模型中，研究人员发现 Wnt5a 高表达成纤维细胞的数量显著下降，且下降程度随近视进展而加重。空间定位结果进一步表明，这种减少具有明显的区域特异性，集中发生在颞侧内视盘周围巩膜。与之相对应的是，巩膜中 I 型胶原含量下降，胶原纤维直径变细，提示细胞外基质的力学支撑能力正在削弱。

为了验证这种关联是否具有因果关系，研究团队通过在 Tenon 囊下注射 AAV 病毒，特异性抑制巩膜中 Wnt5a 的表达。结果显示，通过AAV病毒特异性抑制巩膜中 Wnt5a 的表达，可在正常小鼠中诱导出明显的近视进展，伴随眼轴延长、COL1A1 蛋白含量减少以及胶原超微结构受损。相反，提高巩膜中 Wnt5a 的表达则能够显著减缓形觉剥夺所致的近视发展，但并不会干扰正常屈光发育，显示出良好的调控特异性。

在机制层面，研究整合了整体转录组测序与单细胞数据，发现 Sparc 是 Wnt5a 信号通路中的关键下游靶基因。Sparc 编码的基质相关蛋白在胶原合成、装配和稳定中发挥重要作用。进一步实验表明，抑制 Sparc 的表达同样会导致近视加重、巩膜胶原减少以及纤维直径缩小，其表型与抑制 Wnt5a表达后高度相似。这一发现构建起一条清晰的信号轴线，即 Wnt5a 经由非经典 Wnt 通路激活 CaMKII 信号，维持 Sparc 及多种胶原加工相关分子的表达，从而保障巩膜细胞外基质的稳态。

该研究的重要意义在于首次明确了近视发生过程中一个具体的细胞来源。以往关于巩膜重塑的研究多停留在分子或组织层面，而本工作将焦点精准定位到 Wnt5a 高表达成纤维细胞这一“关键少数”，揭示了近视并非简单的胶原减少，而是特定细胞群体数量和功能失衡所引发的连锁反应。这一认识不仅加深了对近视发病机制的理解，也为干预策略提供了全新的思路。