Advanced Science | 瓯江实验室宋伟宏院士团队王旭课题组发现DUBA为神经炎症性疾病的重要调控分子

在前期筛选工作中，本研究发现LPS刺激可以诱导小胶质细胞中DUBA蛋白快速上调而不影响其转录。进一步研究发现，LPS刺激后活化的IKKβ可以磷酸化DUBA，使DUBA获得去泛素化酶活性并剪切自身K48特异性泛素化链，进而抑制DUBA蛋白降解并增加其蛋白水平。表达上调的活化DUBA通过剪切IRAK1上的K48特异性泛素化链而稳定IRAK1蛋白，进而促进下游NF-κB和MAPK信号转导。因此，DUBA以一种新型“DUBA-IRAK1-IKKβ”正向调控环路而促进炎症信号转导。

在体内实验中，本研究发现特异性敲除小胶质细胞DUBA可以显著减少LPS刺激引起的小胶质细胞活化和炎症因子产生，进而缓解小鼠抑郁样行为。此外，神经炎症也是促进缺血性脑卒中损伤的重要因素。本研究发现小胶质细胞特异性DUBA缺失通过减少神经炎症而显著减轻小鼠缺血性脑卒中损伤，表明DUBA可能成为缺血性脑卒中治疗的潜在靶点。

本研究的机制图

瓯江实验室王旭课题组科研助理朱振虎为本文第一作者，王旭研究员和宋伟宏院士为本文通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金的支持。