Advanced Science | 瓯江实验室凌树宽团队揭示心衰中ZER1-DVL2蛋白稳态保护轴

心力衰竭防治亟需寻找新的“蛋白质质量控制”节点

心血管疾病是威胁人类健康的重大公共卫生问题。长期高血压、瓣膜病等造成的持续压力负荷，会使心肌细胞从代偿性肥大逐渐走向结构和功能失衡，最终进展为心力衰竭。近年来，蛋白稳态失衡被认为是心肌重构的重要驱动因素之一。N端降解子（N-degron）通路是蛋白质降解领域的重要机制，而Gly/N-degron分支主要识别具有特定小型N端残基的底物。然而，这一通路是否参与成人心脏压力负荷重构，此前仍缺乏直接证据。

本研究围绕两个核心问题展开：压力负荷和心力衰竭状态下，Gly/N-degron相关蛋白稳态模块是否发生改变？如果发生改变，哪一类关键底物和信号轴驱动了病理性心脏重构？

从临床样本到动物模型：ZER1成为疾病相关的关键受体

研究团队整合人类扩张型心肌病（DCM）和小鼠主动脉弓缩窄（TAC）模型转录组数据，构建CRL2/Gly-N-degron模块评分。结果显示，衰竭心肌中该模块活性下降，并与NPPA、NPPB、MYH7等胎儿型肥厚基因程序激活呈负相关。

在多个模块成员中，ZER1是唯一在人DCM心肌和小鼠TAC心脏中均一致下调的组分。进一步蛋白检测和组织染色证实，ZER1在人衰竭左心室及TAC小鼠心肌细胞中显著降低，提示其可能是压力负荷重构中的关键蛋白质量控制节点。

ZER1在衰竭和压力负荷心脏中下调

锁定DVL2：ZER1识别并清除促心肌重构信号分子

为寻找ZER1的心脏内源性底物，研究团队开展小鼠左心室内源性ZER1免疫沉淀-质谱，并结合N端降解子兼容性和心脏重构相关功能分层，最终锁定DVL2。DVL2是WNT及非经典信号通路中的关键分子，团队前期研究已证明其可通过CaMKII-HDAC4-MEF2C轴促进心肌肥厚。

机制实验表明，ZER1可直接结合DVL2，且依赖DVL2极端N端的Ala1和Gly2；突变任一位点即可破坏二者结合。进一步实验显示，ZER1降低DVL2蛋白水平但不影响其mRNA，并通过Cullin-RING连接酶和蛋白酶体系统促进DVL2发生K48连接多聚泛素化降解。

DVL2是ZER1识别的心脏内源性底物

体内验证：ZER1-DVL2轴决定压力负荷下的心脏重构结局

在全身性Zer1敲除和心肌细胞特异性Zer1敲除小鼠中，TAC压力负荷诱导更严重的心肌肥厚、纤维化和收缩功能下降；同时，DVL2及其下游CaMKII-HDAC4-MEF2C促肥厚信号明显增强。关键因果验证显示，心肌靶向敲低Dvl2后，Zer1缺失与对照小鼠之间的表型差异基本消失，说明DVL2是ZER1保护作用的核心下游介质。研究还发现，Wwp1敲低对TAC心脏的保护依赖ZER1存在，提示DVL2在心脏中受到“稳定化”和“降解”两类泛素化机制的平衡调控。

DVL2敲低缓解ZER1缺失导致的不良重构

转化提示：术后回补ZER1仍可减轻既有重构

更具转化意义的是，研究团队在TAC术后第1周进行AAV9-cTnT-Zer1心肌靶向回补。结果显示，即使压力负荷已经启动，恢复ZER1仍可降低DVL2水平，抑制CaMKII-HDAC4信号，减轻心肌肥厚和纤维化，并改善心脏收缩功能。

研究工作模型：压力负荷降低心肌细胞ZER1，削弱DVL2降解并放大促重构信号；心肌靶向回补ZER1可促进DVL2降解并保护心脏功能

研究意义

该研究定义了“ZER1-DVL2 K48连接泛素化降解-CaMKII-HDAC4-MEF2C信号抑制”的心肌细胞内源性保护轴，首次将Gly/N-degron分支与成人压力负荷性心脏重构相连接，拓展了N-degron通路在心血管疾病中的研究边界，也为压力负荷相关心力衰竭干预提供了新的候选靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.76308