EHJ | 瓯江实验室凌树宽课题组发现核旁斑扣押Fth1 mRNA触发铁死亡性心衰

这一发现不仅确立了核旁斑作为心肌肥厚治疗新靶点的理论依据，也为铁死亡在心血管疾病中的调控机制提供了全新视角。通过靶向干预Neat1-2介导的核旁斑组装，有望恢复FTH1表达及细胞内铁稳态，从而逆转病理性心肌重构。该成果为开发针对心力衰竭的创新疗法奠定了坚实基础，展现了转化医学的巨大潜力，对提升心血管疾病的临床诊疗水平具有重要的科学意义与应用价值。

液-液相分离（LLPS）是由蛋白质、RNA、DNA和小分子相互作用驱动的过程，导致细胞内无膜结构的形成。这些结构促进细胞区室化，支持催化活性并实现对应激的响应。研究表明，LLPS对心脏功能至关重要，调节心脏活动，影响病理性重构，并保护心肌细胞免受损伤。尽管RNA，特别是长链非编码RNA（lncRNA）已被证明可作为分子支架招募蛋白质，从而驱动相分离，但RNA介导的LLPS在心脏功能和病理性重构中的作用和机制在很大程度上仍不清楚。

核旁斑是一种典型的RNA介导的相分离结构，依赖于长链非编码RNA Neat1-2（Neat1的长亚型）在细胞核内的组装，在多种疾病的发生和进展中发挥重要作用。核旁斑捕获和储存特定的RNA和蛋白质，影响转录后过程以及mRNA的稳定性和定位，这对细胞应激反应和稳态至关重要。先前的研究表明，心肌梗死后Neat1表达显著增加，并通过作为microRNA海绵来加重心肌损伤。然而，Neat1是否能够通过形成RNA介导的LLPS结构核旁斑来响应病理刺激诱导的心肌肥大并在HF中发挥作用，仍不清楚。

在此，研究人员首次提供了心肌细胞中存在RNA介导的LLPS结构核旁斑的证据，并强调了它们在病理性心肌肥大和HF中的关键调节作用。此外，核旁斑通过将Fth1 mRNA保留在细胞核中诱导心肌细胞铁死亡，从而调节病理性心脏重构。Neat1的缺失有效抑制核旁斑的形成，而使用腺相关病毒9（AAV9）在心肌细胞中靶向敲低Neat1-2可减轻压力超负荷诱导的心肌肥大。这一发现为HF提供了一个新的治疗靶点，表明调节核旁斑的形成和功能可能是一种有前景的治疗策略。

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