12月31日，瓯江实验室凌树宽团队、华东师范大学药学院/人工智能新药创智中心李诗良/李洪林团队、中国航天员科研训练中心航天医学全国重点实验室李英贤团队联合复旦大学附属华东医院郑拥军团队、上海市第六人民医院胡晓勇团队等多家单位在PNAS发表题为“Tamsulosin ameliorates bone loss by inhibiting the release of Cl⁻ through wedging into a novel allosteric site of TMEM16A”的研究论文。

TMEM16A，也称为ANO1，是一种重要的钙激活氯离子通道 (CaCC) ，在液体分泌、平滑肌收缩和肿瘤形成等生理过程中发挥着关键作用，其功能异常与多种疾病包括癌症、高血压和骨丢失等有关，因此成为了药物研究的热点。尽管已有多个TMEM16A调节剂被报道，但它们的作用机制和精确的结合位点尚未明确。

该研究使用自主发展的分子三维相似性方法SHAFTS，从老药库中筛选出TMEM16A的候选抑制剂Tamsulosin。研究发现 Tamsulosin 能有效抑制 TMEM16A 电流，体外实验显示其抑制 RANKL 诱导的破骨细胞分化，且在 OVX 小鼠模型中对骨质流失有显著保护作用。通过对冷冻电镜复合物结构分析发现，Tamsulosin结合于TMEM16A的胞外全新的隐式口袋，并确定了残基 R605 和 E624 的关键作用，这些发现揭示了 TMEM16A 全新的变构抑制机制。Tamsulosin 通过影响通道构象的方式进行别构调控，稳定 TMEM16A “pre-open”的瞬时构象，阻止了Cl⁻离子的渗透。尽管已有几种 TMEM16A 调节剂被报道，但尚无临床批准药物。Tamsulosin 作为已用于治疗良性前列腺增生的上市药物，为开发更安全有效的 TMEM16A 抑制剂提供了新的思路，该团队的研究为其在骨丢失等疾病中的应用提供了可能性。

李英贤研究员、李洪林教授、凌树宽研究员为文章通讯作者，李诗良、孙维佳、李爽为本研究的共同第一作者，参与本研究工作的还有华东理工大学药学院朱丽丽副教授和王蕊教授、河北大学生命科学学院郭帅副研究员等。该工作得到了中国国家自然科学基金 (82425104，82173690，82192880，82192882) 的资助。

来源：DeDrug

编辑：冯如如

排版：薛任远

审核：凌树宽

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